《细胞》:运动为何减肥壮骨?历时6年,哈佛科学家终于找到神秘激素鸢尾素的受体

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常言道,“生命在于运动。”

已经 运动能把当你们 体内的白色脂肪变成米色脂肪,增加热量消耗,改善高脂饮食引起的代谢紊乱[1];运动还能提高学习能力,缓解阿尔兹海默病,防癌抗癌,甚至延长寿命。

现如今,当你们 更期待的却是“生命在于不动”。

我觉得当你们 愿意运动,已经 运动带来的潜在好处,当你们 却一样就有想落下。好在科学家时不时在想土法子满足人类已经 不合理的需求。

就在上周,哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队长达6年的努力,往满足人类上述不合理需求的方向上,迈出了关键的一大步。

当你们 找到了运动作用于人体组织器官细胞的受体,终于打通了运动有益健康的信号通路。当你们 的这项重要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上[1]。

与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示,“怎么给当你们 能由此开发出已经 药物,给哪些不到进行体育锻炼的人用,那就太棒了。”[2]

奇点糕想说的是,已经 这能开发出那种药物,当你们 愿意运动的人也愿意。

Bruce Spiegelman

要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性,以及价值和意义,当你们 还得何必 太遥远的1998年说起。

那一年,在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经 任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。当你们 团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一另另有两个叫做PGC-1α的分子,已经 分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。

在已经 的10年中,Spiegelman团队研究做的不温不火,围绕PGC-1α也做了不少工作。其中,当你们 发现PGC-1α的表达受运动调节[4],增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。这就在运动和健康之间架起了桥梁。

不过,推动当你们 认知升级的重大事件出現在809年。

当年4月9日,对全世界的女胖子们而言,是极具历史意义的一天。

那天,《新英格兰医学期刊》(NEJM)用3篇临床研究论文[6-8],颠覆了当你们 对成人体内棕色脂肪的认知。另另有两个研究团队首次证实,成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪,已经 已经 棕色脂肪在成人体内就有正常的生理功能。

这三篇研究论文,让全世界研究肥胖的科学家意识到,调动人体的棕色脂肪有已经 已经 代谢类疾病的治疗,对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。

PET CT下的棕色脂肪

Spiegelman团队加快了研究的步伐。已经 近80年的研究积累,也给当你们 近水楼台先得月。

在2012年,Spiegelman团队提前大选,运动诱导产生的PGC-1α,会刺激细胞产生已经 叫做鸢尾素(irisin)的激素,鸢尾素作用于皮下脂肪,促进白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

已经 研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。

减慢,在已经 的研究中,科学家发现除了让脂肪米色化外,鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。

不过在哪些样的运动能产生鸢尾素上,不要 说是众说纷纭,有支持耐力运动的,有说抗阻运动才行的,还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。

但要说产生鸢尾素最有效的运动,恐怕还是寒战了,毕竟鸢尾素的这条信号通路,已经 是给你冷的发抖的已经 ,增加棕色脂肪的产热,保持体温[14]。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中,除了交感神经,还有鸢尾素的作用!

既然鸢尾素的作用没法多,是就有打点鸢尾素就能当锻炼了?

遗憾的是,已经 想法非常天真,已经 鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。

Spiegelman的团队明白,找到了鸢尾素,还就有终点,当你们 需用在细胞的皮下组织 找到鸢尾素的受体。一旦找到了已经 受体,当你们 就不要 靶向已经 受体开发药物。

我觉得早在2012年发现鸢尾素时,Spiegelman就注意到,鸢尾素在不同的哺乳动物中厚度保守,小鼠和人类的鸢尾素80%完整性相同。作为对比,胰岛素、胰高血糖素和瘦素,在小鼠和人类间的一致性分别不到85%、90%和83%。

已经 的厚度一致性,一方面反映了鸢尾素厚度保守的重要功能,当事人面也让Spiegelman猜测,它的作用很已经 是通过已经 细胞皮下组织 受体介导的。事实我觉得如Spiegelman所想。

这次试验中,研究人员确定了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白,已经 通过质谱等分析手段,确定了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。

已经 使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5可是 我鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上,整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素促进脂肪米色化的作用,鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的!

找到了鸢尾素的受体,Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体:“已经 当你们 就不要 通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。当你们 将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”

编辑神叨叨

我觉得鸢尾素irisin已经 名字,来源于希腊神话中替众神向生灵传递消息的彩虹女神Iris,跟鸢尾已经 植物没法直接关系,只不过鸢尾长得比较像彩虹罢了。

参考文献:

[1]Kim H, Wrann C D, Jedrychowski M, et al. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]. Cell, 2018, 175(7): 1756-1768. e17.

[2]https://www.the-scientist.com/news-opinion/researchers-identify-irisins-receptor-in-bone-and-fat-65208

[3]Puigserver P, Wu Z, Park C W, et al. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]. Cell, 1998, 92(6): 829-839.

[4]Handschin C, Spiegelman B M. The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]. Nature, 808, 454(7203): 463.

[5]Wenz T, Rossi S G, Rotundo R L, et al. Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 809: pnas. 0911570106.

[6]Cypess A M, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 809, 380(15): 809-1517.

[7]Lichtenbelt W D, Vanhommerig J W, Smulders N M, et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 809, 380(15): 800-808.

[8].Virtanen K A, Lidell M E, Orava J, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 809, 380(15): 1518-1525.

[9]Boström P, Wu J, Jedrychowski M P, et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463.

[10]Wrann C D, White J P, Salogiannnis J, et al. Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]. Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659.

[11]Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, et al. The myokine irisin increases cortical bone mass[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162.

[12]Colaianni G, Mongelli T, Cuscito C, et al. Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 2811.

[13]Buscemi S, Corleo D, Buscemi C, et al. Does iris (in) bring bad news or good news?[J]. Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442.

[14]Lee P, Linderman J D, Smith S, et al. Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]. Cell metabolism, 2014, 19(2): 802-809.

本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker